Как работают капсулы с таблетками? Наука, типы и способы их выпуска

Что на самом деле делают капсулы с таблетками — краткий ответ

Капсула таблетки представляет собой оболочку, обычно изготовленную из желатина или гидроксипропилметилцеллюлозы (ГПМЦ), внутри которой содержится отмеренная доза лекарства или добавки. Когда вы его проглатываете, оболочка растворяется в желудочно-кишечном тракте, высвобождая содержимое с контролируемой скоростью, чтобы организм мог его усвоить. Капсула не только облегчает глотание. Он защищает содержимое от влаги, кислорода и желудочной кислоты, маскирует неприятный вкус или запах и может быть спроектирован так, чтобы высвобождать лекарство в определенном месте пищеварительной системы — будь то желудок, тонкий кишечник или толстая кишка.

Этот механизм звучит просто, но разработка современных капсул включает в себя точную материаловедение, химию растворения и понимание того, как кишечник человека ведет себя в различных условиях. Тип материала оболочки капсулы, ее толщина и любые покрытия, нанесенные на нее, определяют, когда и где лекарство будет высвобождено — и от этого времени может зависеть, будет ли лекарство действовать эффективно и вызывать побочные эффекты или вообще не всасываться.

Основная анатомия капсулы

Каждая капсула состоит из двух основных частей: корпуса и крышки. Колпачок надевается на открытый конец корпуса и немного шире. Вместе они создают герметичный блок. Капсулы имеют стандартизированные размеры, пронумерованные от 000 (самые большие, вмещающие около 950 мг порошка) до 5 (самые маленькие, вмещающие около 130 мг). Для справки: капсула размера 0 — одна из наиболее часто используемых в потребительских добавках — содержит примерно 680 мг порошка.

Внутри оболочки капсулы производители могут разместить:

• Сухие порошки или гранулы (наиболее распространенный формат)
• Гранулы или шарики, каждый со своим покрытием для поэтапного высвобождения.
• Жидкие или полутвердые наполнители (используются в мягких гелях и некоторых твердых капсулах)
• Мини-таблетки упакованы в одну капсулу.

Сама оболочка обычно Толщина от 0,08 до 0,12 мм . Эта тонкая стена — это все, что стоит между лекарством и внешней средой, поэтому материал, из которого оно изготовлено, имеет огромное значение.

Желатиновые капсулы: традиционный стандарт

На протяжении большей части 20-го века оболочки капсул изготавливались почти исключительно из желатина — белка, полученного из коллагена шкур, костей и соединительной ткани животных, в основном из бычьего (коровьего) или свиного (свиньего) источников. Желатин стал доминирующим материалом, поскольку он быстро растворяется в теплой воде, образует надежную герметизацию и его производство в больших масштабах обходится недорого.

Стандартная желатиновая капсула, помещенная в желудок, обычно начинает растворяться через от 3 до 5 минут контакта с желудочной жидкостью. Процесс полного растворения и высвобождения лекарственного средства обычно завершается в течение 15–30 минут при нормальных условиях. Такое быстрое растворение характерно для большинства лекарств с немедленным высвобождением — лекарство быстро попадает в кровоток.

Однако у желатина есть хорошо известные ограничения:

• Животное происхождение — не подходит для вегетарианцев, веганов и потребителей, соблюдающих халяльные или кошерные диетические законы.
• Чувствительность к влаге — желатин может стать хрупким в сухих условиях или слишком мягким во влажных, что нарушает целостность оболочки
• Сшивка — со временем или под воздействием тепла молекулы желатина могут связываться вместе в процессе, называемом сшивкой, что значительно замедляет растворение и может привести к неэффективности рецептуры.
• Несовместимость с альдегидами. — некоторые ингредиенты препарата вызывают реакции сшивания в желатиновых оболочках

Эти недостатки послужили толчком к разработке альтернатив растительного происхождения, в первую очередь капсул HPMC.

ГПМЦ Капсулы : Как растительные оболочки работают по-другому

ГПМЦ — гидроксипропилметилцеллюлоза — представляет собой производное целлюлозы, полученное из растительного волокна. Он составляет основу вегетарианских капсул, также продаваемых под торговыми марками, такими как Vcaps (от Lonza) и Quali-V. Капсула HPMC действует по тому же основному принципу, что и желатиновая капсула: она растворяется в водной жидкости и высвобождает ее содержимое. Но механизм химически другой, и это различие имеет практические последствия как для производителей, так и для потребителей.

ГПМЦ не растворяется так, как желатин. Вместо того, чтобы быстро плавиться и распадаться в теплой жидкости, ГПМЦ претерпевает золь-гель переход — он размягчается, набухает и постепенно раскрывается по мере того, как оболочка впитывает влагу. Это означает, что капсула HPMC обычно занимает На 20-30 минут дольше, чтобы полностью открыться чем аналогичная желатиновая капсула в идентичных условиях. Для большинства препаратов с немедленным высвобождением эта разница клинически незначима. Но для составов, для которых важна быстрая пиковая концентрация в плазме (например, некоторых анальгетиков), разница может быть существенной.

Почему капсулы HPMC предпочтительнее желатина

• Более широкие права потребителей — подходит для вегетарианцев, веганов и людей, соблюдающих халяльные или кошерные диетические требования
• Превосходная устойчивость к влаге — HPMC сохраняет структурную целостность в более широком диапазоне влажности (относительная влажность от 10% до 75% по сравнению с более узким оптимальным диапазоном желатина)
• Нет риска перекрестных связей — Оболочки ГПМЦ не подвергаются реакциям сшивания, которые свойственны желатину при сочетании с химически активными альдегидами или при длительном тепловом воздействии.
• Более низкое содержание влаги — Капсулы HPMC обычно содержат только влажность от 2% до 6% по сравнению с 13–16% в стандартных желатиновых капсулах, что делает их предпочтительными для гигроскопичных (чувствительных к влаге) ингредиентов лекарств.
• Кислородный барьер — Более низкая скорость передачи влаги HPMC обеспечивает лучшую защиту чувствительных к окислению соединений, таких как некоторые витамины и пробиотики.

Где обычно используются капсулы HPMC

За последние два десятилетия индустрия нутрицевтиков и пищевых добавок в значительной степени перешла на формат капсул HPMC. В таких продуктах, как заменители рыбьего жира, пробиотические смеси, растительные экстракты и антиоксидантные добавки, часто используются оболочки HPMC из-за преимуществ стабильности. В фармацевтических применениях капсулы HPMC предпочтительны для чувствительных к влаге АФИ (активных фармацевтических ингредиентов), составов, предназначенных для религиозных или диетических групп пациентов, а также в системах с модифицированным высвобождением, которые требуют предсказуемого, последовательного образования геля.

Как растворяются капсулы: пошаговый процесс внутри вашего тела

Понимание последовательности растворения проясняет, почему решения по дизайну капсул так важны. Вот что происходит с того момента, как вы проглатываете стандартную капсулу с немедленным высвобождением:

1. Полость рта — Капсула проходит быстро. Слюна начинает размягчать внешнюю поверхность, но если вы не держите капсулу во рту длительное время, здесь происходит минимальное растворение.
2. пищевод — Капсула опускается вниз за считанные секунды. Вот почему важно запивать капсулы полным стаканом воды — сухие капсулы могут прилипнуть к стенке пищевода и раствориться там, вызывая местное раздражение.
3. Желудок — Желудочная жидкость (рН от 1,5 до 3,5 натощак) контактирует со оболочкой. У желатина растворение начинается практически сразу. У ГПМЦ оболочка начинает набухать и размягчаться. Содержимое капсулы попадает в желудочную среду, смешиваясь с пищей и пищеварительными ферментами, если они присутствуют.
4. Тонкая кишка — Содержимое перемещается в двенадцатиперстную кишку (верхний отдел тонкой кишки), где pH повышается примерно до 6,0–7,4. Здесь через стенку кишечника в кровоток всасывается большинство лекарств и питательных веществ. Именно здесь начинается большая часть фармакологической деятельности.
5. Кровоток — После абсорбции активный ингредиент достигает системного кровообращения и, в конечном итоге, в ткани или органе-мишени.

Общее время от проглатывания до того, как лекарство станет активным в кровотоке, варьируется в широких пределах — обычно от 30 минут до 2 часов для составов с немедленным высвобождением, в зависимости от того, полон или пуст желудок, индивидуальной скорости опорожнения желудка и собственных характеристик абсорбции препарата.

Механизмы выпуска: немедленный, отсроченный и расширенный

Не все капсулы предназначены для растворения в желудке. Современная фармацевтическая инженерия создала целый ряд механизмов высвобождения, которые точно контролируют, когда и куда доставляется лекарство. Это один из самых сложных аспектов капсульной технологии.

Немедленный выпуск (IR)

Стандартный формат капсул. Оболочка максимально быстро растворяется в желудке, сразу высвобождая полную дозу. Используется для антибиотиков, анальгетиков и большинства лекарств, отпускаемых без рецепта, где желательно быстрое начало действия. Никаких специальных покрытий не наносится.

Энтеросолюбильный высвобождение (отсроченное высвобождение)

Энтеросолюбильные капсулы покрыты полимером — обычно ацетатфталатом целлюлозы, сополимерами метакриловой кислоты (продаваемыми как Eudragit) или ацетатсукцинатом ГПМЦ — который стабилен при низком pH (желудочная кислота), но растворяется при более высоком pH (кишечная среда, обычно выше pH от 5,5 до 6,0). Это позволяет капсуле пройти через желудок в нерастворенном виде и высвободить ее содержимое в тонкую кишку.

Этот механизм используется, когда:

• Препарат раздражает слизистую желудка (аспирин, некоторые НПВП)
• Препарат разрушается желудочной кислотой (некоторые ферменты, некоторые пробиотики)
• Препарат должен действовать местно в кишечнике (месалазин при воспалительных заболеваниях кишечника).

Энтеросолюбильные полимеры на основе ГПМЦ становятся все более предпочтительными для энтеросолюбильных покрытий, поскольку они имеют растительное происхождение и позволяют избежать проблем с фталатом, связанных с более старыми покрытиями из ацетата целлюлозы и фталата.

Расширенное высвобождение (ER / замедленное высвобождение / контролируемое высвобождение)

Капсулы пролонгированного действия предназначены для постепенного высвобождения препарата в течение нескольких часов (обычно от 8 до 24 часов), а не всего сразу. Это поддерживает более стабильную концентрацию препарата в крови, уменьшая пики и минимумы, связанные с многократным ежедневным приемом.

Пролонгированное высвобождение достигается за счет нескольких механизмов внутри капсулы:

• Гранулы или шарики с покрытием — Капсула содержит сотни крошечных шариков, каждый из которых индивидуально покрыт полимером, контролирующим скорость. Различные популяции гранул могут иметь различную толщину покрытия, высвобождая лекарственное средство через шахматные промежутки времени.
• Матричные системы — Лекарство заключено в полимерную матрицу, которая контролирует скорость проникновения жидкости и растворения препарата.
• Осмотические системы — Вода поступает через полупроницаемую мембрану, создавая осмотическое давление, которое выталкивает лекарство через просверленное лазером отверстие с постоянной скоростью.

Обычные препараты, использующие капсулы пролонгированного действия, включают метформин (диабет), венлафаксин (депрессия) и декстроамфетамин (СДВГ). Аббревиатуры ER, XR, XL, CR и SR на этикетках лекарств указывают на пролонгированное или контролируемое высвобождение, хотя конкретный механизм зависит от производителя.

Пульсирующий релиз

Более специализированный формат, при котором препарат высвобождается отдельными импульсами через заранее определенные промежутки времени после приема. Это имитирует собственные циркадные ритмы организма или используется, когда лекарство должно действовать в определенное время — например, высвобождение лекарства в ранние утренние часы, когда сердечно-сосудистый риск наиболее высок, даже если капсула была принята перед сном. Пульсирующее высвобождение достигается за счет комбинирования слоев с разным временем задержки растворения.

Твердые капсулы и мягкие таблетки: два разных инженерных подхода

Описанные выше капсулы представляют собой капсулы с твердой оболочкой — жесткие контейнеры, состоящие из двух частей. Мягкая таблеткаs (мягкие желатиновые капсулы) – это принципиально другой формат. Они состоят из цельной, герметичной, гибкой оболочки, изготовленной из желатина или крахмала, изготовленной с помощью вращающейся головки, которая одновременно заполняет и запечатывает капсулу. Мягкие капсулы используются почти исключительно для жидких или полутвердых наполнителей — рыбьего жира, витамина Е, CoQ10 и многих фармацевтических препаратов с жидким наполнением, таких как циклоспорин (Sandimmune) и дигоксин (Lanoxicaps).

Ключевые различия между твердыми капсулами и мягкими капсулами

Мягкие таблетки особенно эффективны для улучшения биодоступности лекарств или питательных веществ, плохо растворимых в воде. Растворяя активный ингредиент в масле или матрице поверхностно-активного вещества внутри мягкой капсулы, препарат обходит стадию растворения, которая может ограничить абсорбцию порошкообразных форм. Вот почему добавки с витамином D и витамином К часто продаются в формате мягких таблеток — жирорастворимые витамины усваиваются значительно лучше, если их доставлять в липидном носителе.

Роль вспомогательных веществ внутри капсулы

Активный ингредиент редко заполняет капсулу отдельно. Большинство составов капсул содержат вспомогательные вещества — неактивные ингредиенты, которые служат определенным функциональным целям. Понимание того, что делают эти вещества, во многом объясняет, почему две капсулы, содержащие один и тот же активный ингредиент, могут вести себя по-разному.

• Наполнители (разбавители) — Распределите состав так, чтобы капсула была достаточно заполнена. Общие примеры включают микрокристаллическую целлюлозу, лактозу и дикальцийфосфат. Капсула, которая выглядит почти полной, может содержать лишь небольшое количество активного препарата, а остальное — наполнитель.
• Смазочные материалы — Не допускать прилипания порошка к производственному оборудованию во время наполнения. Стеарат магния является наиболее часто используемым, обычно в концентрациях от 0,25% до 1% по весу.
• Скользящие — Улучшение текучести порошка во время производства. Коллоидный диоксид кремния является распространенным примером.
• Дезинтеграторы — Помогите порошковой массе быстро распасться при открытии капсулы. Часто используются гликолят крахмала натрия и кроскармеллоза натрия. Они впитывают воду и набухают, физически разрушая пороховую пробку.
• Смачивающие агенты — Улучшить проникновение пищеварительной жидкости в гидрофобные (водоотталкивающие) порошковые массы. Иногда для этой цели добавляют лаурилсульфат натрия.
• Стабилизаторы и антиоксиданты — Защищайте чувствительные к кислороду активные вещества внутри капсулы. Для этой цели могут быть включены аскорбиновая кислота или токоферолы, особенно в составы капсул ГПМЦ для чувствительных нутрицевтиков.

Состав вспомогательных веществ может существенно влиять на скорость растворения и абсорбции лекарственного средства. Лекарственное средство, плохо смешанное с чрезмерным количеством смазки, может растворяться медленнее, чем предполагалось. Это одна из причин, почему дженерики в капсулах, даже с тем же активным ингредиентом и дозой, не всегда терапевтически идентичны фирменному продукту.

Факторы, влияющие на эффективность капсулы на практике

Даже правильно составленная капсула может оказаться неэффективной, если условия ее приема неблагоприятны. Несколько физиологических и поведенческих факторов существенно влияют на работу капсул.

Пост против Федерального правительства

Присутствие пищи в желудке изменяет pH желудка, замедляет опорожнение желудка и вводит пищеварительные ферменты и соли желчных кислот, которые могут усиливать или уменьшать всасывание лекарств. Некоторые лекарства поглощают от 40% до 75% лучше при приеме с пищей (жирорастворимые витамины, итраконазол); другие поглощают значительно меньше (некоторые антибиотики, такие как ампициллин). Этикетки на лекарствах и инструкции для врачей по приему лекарств с пищей или без нее основаны на клинических данных о биодоступности, и их не следует игнорировать.

Количество принятой воды

Стандартная рекомендация принимать капсулы с полным стаканом воды (приблизительно 240 мл или 8 унций) не является произвольной. Недостаток воды может привести к застреванию капсулы в пищеводе, преждевременному растворению или снижению скорости растворения после достижения желудка. Исследования показали, что прием капсул с 50 мл воды значительно увеличивает время прохождения через пищевод по сравнению с приемом их со 150 мл и более.

Вариабельность pH желудка

Уровни желудочной кислоты существенно различаются в зависимости от человека и обстоятельств. У людей, принимающих ингибиторы протонной помпы (ИПП), такие как омепразол, значительно повышается pH желудка (часто от 4 до 7 вместо 1,5–3,5). Это может задержать растворение желатиновых капсул и, что более важно, поставить под угрозу функцию кишечнорастворимых покрытий, предназначенных для предотвращения растворения при pH ниже 5,5. Результатом может стать преждевременное высвобождение лекарства в желудке, что полностью противоречит цели энтеросолюбильного покрытия.

Положение тела во время и после глотания

Прием капсул в положении лежа резко замедляет транзит по пищеводу и увеличивает риск застревания капсулы в пищеводе. Клиническая рекомендация — оставаться в вертикальном положении в течение как минимум 30 минут после приема пероральных препаратов (особенно капсул) для обеспечения надежного прохождения в желудок.

Возраст и моторика желудочно-кишечного тракта

С возрастом скорость опорожнения желудка замедляется. У пожилых пациентов время пребывания капсулы в желудке перед попаданием в тонкую кишку может быть значительно дольше, чем у молодых людей. Это может задержать начало действия препаратов с немедленным высвобождением и изменить фармакокинетический профиль капсул пролонгированного действия. Пациенты детского возраста сталкиваются с различными проблемами: pH желудка у новорожденных изначально близок к нейтральному и окисляется только в течение первых нескольких недель жизни, что влияет на то, как растворяются оболочки капсул и как всасываются лекарства в этой группе населения.

Можете ли вы открыть капсулу? Когда это безопасно и небезопасно

Распространенный вопрос заключается в том, можно ли открывать содержимое капсулы и смешивать ее с едой или питьем — например, для людей, испытывающих трудности с глотанием, или для введения лекарств детям. Ответ полностью зависит от механизма высвобождения капсулы.

• Твердые капсулы немедленного высвобождения. — Часто можно открыть и смешать содержимое с небольшим количеством еды или жидкости. Однако смешивание с горячими жидкостями может ухудшить свойства термочувствительных лекарств, а горькие порошки лекарств могут сделать введение неприятным. Прежде чем делать это, проконсультируйтесь с фармацевтом.
• Капсулы с энтеросолюбильной оболочкой или капсулы, содержащие шарики с энтеросолюбильной оболочкой — Никогда не следует открывать и смешивать с кислыми продуктами (яблочное пюре, йогурт, апельсиновый сок), так как это может растворить энтеросолюбильное покрытие и позволить препарату попасть в желудок — именно для предотвращения этого и было создано покрытие. Если сами гранулы имеют энтеросолюбильное покрытие, их можно смешивать с нейтральной пищей (простая вода, некислое пюре), но это требует особых указаний фармацевта или врача, назначающего препарат.
• Капсулы пролонгированного действия — Если открыть капсулу ER и принять все гранулы или порошок одновременно, полная доза будет получена немедленно, а не через 8–24 часа. Для препаратов с узким терапевтическим окном или значительной дозозависимой токсичностью (сульфат морфина ER, сукцинат метопролола) это может быть опасно. Некоторые капсулы ER, содержащие шарики, специально предназначены для открывания и проглатывания шариков с пищей — об этом прямо сказано в инструкции по применению.
• Капсулы HPMC, используемые в качестве добавок — Поскольку большинство капсульных продуктов HPMC на рынке пищевых добавок выпускаются немедленно, их, как правило, можно безопасно открывать. Однако чувствительные к влаге компоненты (некоторые пробиотики, антиоксиданты) могут разлагаться при длительном воздействии воздуха.

Аббревиатура САЛАТ используется фармацевтами в качестве краткого справочника — «Глотайте ВСЕ согласно назначению» — для лекарств, которые нельзя открывать, раздавливать или жевать. Любая капсула с маркировкой ER, XR, XL, CR или SR должна относиться к этой категории, если не подтверждено иное.

Как цвет и внешний вид капсул влияют на восприятие и соблюдение требований

Цвет капсулы – это не просто эстетика. Исследования в области фармацевтической психологии неизменно показывают, что цвет капсулы влияет на ожидания пациентов и, в некоторых случаях, на воспринимаемую и даже измеряемую эффективность препарата. Исследование 1970 года, проведенное Блэквеллом и его коллегами, показало, что пациенты ожидали и сообщали о различных эффектах от капсул плацебо разного цвета. Желтые капсулы были связаны с антидепрессивным действием; красный и оранжевый со стимулирующим действием; синий от успокоительного.

Цвет также является важным фактором безопасности. Отличительные цветовые комбинации помогают пациентам идентифицировать принимаемые ими лекарства, снижая риск ошибок при назначении лекарств, что особенно важно для пожилых людей, которые могут принимать от 5 до 10 лекарств одновременно. По этой причине нормативные рекомендации во многих странах требуют, чтобы пероральные лекарственные формы сохраняли постоянный внешний вид на протяжении всего утвержденного срока службы продукта.

Капсульные краски производятся с использованием одобренных красителей — оксидов железа красного, желтого и черного оттенков; диоксид титана для белого цвета; Красители FD&C для синего и зеленого цвета. Оболочки капсул HPMC одинаково хорошо воспринимают красители, как и желатин, что делает гибкость цвета не проблемой при переходе от одного материала оболочки к другому.

Новые капсульные технологии, о которых стоит знать

Капсульная технология не статична. Некоторые достижения меняют принцип работы капсул и то, что они могут доставить.

Капсулы, нацеленные на микробиом

Доставка в толстую кишку, высвобождающая лекарство конкретно в толстой кишке, становится все более важной для лечения заболеваний кишечного микробиома. В новых капсульных системах используются чувствительные к pH производные ГПМЦ, которые растворяются только при pH выше 7,0, что примерно соответствует условиям в дистальном отделе тонкой и толстой кишки. Это позволяет пробиотикам, препаратам для трансплантации фекальной микробиоты и лекарствам местного действия достигать толстой кишки без разложения на входе.

Электронные и «умные» капсулы

Проглатываемая электроника — капсулы, содержащие датчики, камеры или механизмы высвобождения лекарств, запускаемые дистанционно или физиологическими сигналами, — представляют собой передовой рубеж капсульной технологии. PillCam (с учетом визуализации) уже широко используется для неинвазивной визуализации тонкой кишки. Экспериментальные капсулы со встроенными датчиками pH и беспроводными передатчиками могут в режиме реального времени подтверждать, что лекарство было проглочено и достигло желудка, что напрямую связано с контролем соблюдения режима лечения в клинических испытаниях и лечением заболеваний.

Биоадгезивные и мукоадгезивные системы

Некоторые составы капсул предназначены для прилипания к слизистой оболочке желудочно-кишечного тракта, что увеличивает время контакта между лекарственным средством и поверхностью всасывания. Мукоадгезивные полимеры, такие как карбомер, хитозан и некоторые марки ГПМЦ, могут увеличивать время пребывания в определенных местах на несколько часов, улучшая всасывание лекарств за счет узкого окна всасывания.

Персонализированные капсулы, напечатанные на 3D-принтере

3D-печать начинает проникать в фармацевтическое производство, позволяя создавать капсулоподобные лекарственные формы с точно подобранной геометрией, скоростью высвобождения и комбинацией доз. Первым одобренным FDA лекарством, напечатанным на 3D-принтере (Спритам, от эпилепсии), была таблетка, но эквиваленты капсул, напечатанных на 3D-принтере, с несколькими отделениями для лекарств и индивидуальными профилями высвобождения находятся в активной разработке. Эта технология особенно перспективна для педиатрических и гериатрических пациентов, которым требуется индивидуальное дозирование, которого трудно достичь с помощью продуктов массового производства.