Как изготавливаются капсулы? Полное руководство по производству желатиновых капсул

Как изготавливаются капсулы: прямой ответ

Капсулы, особенно желатиновые, производятся методом формования погружением, при котором прецизионные штифты из нержавеющей стали погружаются в раствор желатина с контролируемой температурой, извлекаются, сушатся, зачищаются, обрезаются и соединяются, образуя готовую оболочку. Этот процесс применим к твердые желатиновые капсулы (ТЖК) , на долю которых приходится примерно 70–75% всех капсул, производимых в мире. Мягкие желатиновые капсулы (мягкие капсулы) изготавливаются с использованием другого метода капсулирования с помощью вращающейся головки, при котором оболочка и наполнитель формируются одновременно.

Весь цикл производства твердых желатиновых капсул — от погружения иглы до готовой оболочки — обычно занимает От 45 до 50 минут на цикл партии на современной автоматизированной линии с одной производственной машиной, способной производить более 1 миллиона оболочек капсул в час. Понимание этого процесса важно для производителей фармацевтических препаратов, брендов нутрицевтиков, аптек, производящих рецептуры, а также для всех, кто ищет или оценивает материалы для капсул.

Что такое Желатиновая капсула и почему он доминирует на рынке

Желатиновая капсула представляет собой оболочку, изготовленную в основном из желатина — белка, полученного в результате частичного гидролиза коллагена, полученного из костей, кожи и соединительных тканей животных, чаще всего бычьего или свиного происхождения. Оболочка растворяется в желудочном соке в течение от 3 до 10 минут , эффективно высвобождая его содержимое в пищеварительную систему.

Желатиновые капсулы доминируют на рынке фармацевтических препаратов и пищевых добавок по нескольким измеримым причинам:

• Они совместимы с широким спектром наполнителей, включая порошки, пеллеты, гранулы, мини-таблетки и жидкости.
• Они экономически эффективны — оболочки желатиновых капсул стоят примерно От 0,01 до 0,05 доллара за единицу в зависимости от размера и объема заказа.
• Они признаны всеми основными регулирующими органами, включая FDA, EMA и ВОЗ, как вспомогательные вещества GRAS (общепризнанные безопасными).
• Мировой рынок твердых капсул оценивается примерно в 1,9 млрд долларов США в 2022 году и, согласно прогнозам, среднегодовой темп роста составит около 7,2% до 2030 года.

В коммерческом производстве существуют два основных типа желатиновых капсул: твердые желатиновые капсулы и мягкие желатиновые капсулы. Их производственные процессы фундаментально различны, и их применение отражает эти различия.

Сырье, используемое при производстве желатиновых капсул

Прежде чем изучать производственный процесс, необходимо понять, какие исходные материалы напрямую определяют качество скорлупы, эффективность растворения и соответствие нормативным требованиям.

Желатин

Желатин фармацевтического качества, используемый при производстве капсул, должен соответствовать спецификациям, изложенным в Фармакопее США (USP), Европейской фармакопее (Ph. Eur.) и Японской фармакопее (JP). К основным параметрам качества относятся:

• Сила цветения: Обычно 150–280 Блума для твердых капсул; более низкие значения Блума (100–150) используются для мягких капсул.
• Вязкость: Измеряется в миллипаскаль-секундах (мПа·с), обычно 30–60 мПа·с для твердых капсул.
• Содержание влаги: Не более 15% по весу в готовой сухой скорлупе.
• Тяжелые металлы: Не должно превышать 50 ppm (спецификация USP).

Пластификаторы

Оболочки из чистого желатина были бы слишком хрупкими для практического обращения. Пластификаторы добавляются для придания гибкости. Для твердых капсул содержание пластификатора поддерживается минимальным (ниже 1–2%). Для мягких желатиновых капсул концентрация пластификатора намного выше — обычно 20–30% состава скорлупы . Наиболее распространенным пластификатором является глицерин, а сорбит используется в изделиях, чувствительных к влажности.

Красители и замутнители

Диоксид титана используется в качестве глушителя для предотвращения световой деградации светочувствительных наполнителей. Разрешенные красители (красители FD&C, оксиды железа, натуральные пигменты, такие как аннато или кармин) добавляются в раствор желатина перед погружением. Одна оболочка капсулы может содержать От 0,01% до 2% диоксида титана по массе в зависимости от требуемого уровня непрозрачности.

Вода

Очищенная вода (соответствующая стандартам USP или Европейской фармакопеи) является основным растворителем для растворения желатина. Раствор желатина, используемый при окунании, обычно содержит 30–40% сухих веществ желатина, растворенных в воде. , поддерживаемую при температуре 50–60°C, чтобы поддерживать вязкость раствора, подходящую для погружения.

Консерванты (где применимо)

Некоторые производители добавляют в желатиновую массу антимикробные консерванты низкой концентрации, такие как диоксид серы (SO₂), чтобы предотвратить микробное загрязнение во время переработки. Разрешенный уровень в готовом желатине обычно не превышает 50 мг/кг за Ph. Eur. спецификации.

Шаг за шагом: как делаются твердые желатиновые капсулы

Производство оболочек твердых желатиновых капсул осуществляется в строго контролируемой последовательности этапов. Каждая фаза происходит в отдельной секции автоматизированной машины для изготовления капсул (например, производства Capsugel, ACG или Qualicaps). Вот подробная разбивка каждого этапа:

Шаг 1 — Приготовление раствора желатина

Желатиновые гранулы фармацевтического качества взвешивают и растворяют в очищенной воде с использованием смесительного сосуда с рубашкой и контролируемым нагревом. Решение доведено до 60–70°С при непрерывном перемешивании в течение 2–4 часов до полной однородности. На этом этапе добавляются красители, замутнители и любые наполнители. Окончательный раствор дегазируется в вакууме, чтобы удалить пузырьки воздуха, которые в противном случае образовали бы поры в готовой оболочке. Затем раствор переносят в резервуар для хранения, где температура поддерживается на уровне 50–55°С для предотвращения преждевременного гелеобразования, сохраняя при этом вязкость, необходимую для погружения.

Шаг 2 — Подготовка и окунание пин-бара

Основой производства твердых капсул является процесс формования погружением. Штифты из нержавеющей стали или латуни, изготовленные с точностью до размеров капсул каждого размера (от размера 000 до размера 5, с соответствующими объемами от 1,37 мл до 0,13 мл), расположены в стержнях, содержащих сотни штифтов каждый. Эти штифты сначала очищаются, осматриваются и предварительно смазываются разделительной смазкой (обычно это смазка для форм на основе цетримида или аналогичных веществ), чтобы облегчить удаление капсул.

Затем стержни окунают в раствор желатина с контролируемой температурой. Погружной бак поддерживается при 45–50°С чтобы желатин равномерно покрыл булавки. Шпильки корпуса и штифты колпачка погружаются отдельно, так как они имеют немного разные размеры — колпачок имеет немного больший диаметр, что позволяет корпусу скользить внутрь и фиксироваться во время соединения. Глубина погружения и скорость извлечения точно контролируются для достижения одинаковой толщины стенки корпуса. от 0,09 до 0,12 мм .

Шаг 3 — Ротация и дренаж

Сразу после погружения стержни переворачиваются и медленно вращаются. Такое вращение обеспечивает равномерное распределение желатиновой пленки по всей поверхности штифта, предотвращая скопление на кончике. На этом этапе избыток желатина стекает обратно в резервуар для окунания, что сокращает отходы материала.

Шаг 4 — Сушка

Штифты с покрытием проходят через серию сушильных камер, где кондиционированный воздух с точно контролируемой температурой и влажностью направляется на желатиновую пленку. Условия сушки обычно 20–25°C при относительной влажности 30–45 %. . Слишком быстрое высыхание приводит к растрескиванию; недостаточная сушка делает скорлупу мягкой и липкой. Сушильный туннель на современной автоматизированной машине может быть Эффективная длина от 30 до 50 метров , с несколькими зонами температуры и влажности для постепенного и равномерного высыхания. Этот этап обычно занимает 30–40 минут общего времени пребывания в туннеле.

Шаг 5 — Зачистка

После высыхания до нужного содержания влаги (обычно 13–16% по массе На этом этапе полужесткие желатиновые оболочки механически снимаются со штифтов с помощью резиновых захватов, которые захватывают и снимают оболочку без деформации. Это критический шаг: любые неровности поверхности штифта или недостаточная смазка приведут к разрыву или деформации на этом этапе.

Шаг 6 — Обрезка

Очищенные ракушки имеют неровный открытый конец (тот конец, который находился на кончике штифта). Прецизионные вращающиеся ножи обрезают каждую оболочку до точно указанной длины. Длина крышки и корпуса твердой желатиновой капсулы определяется стандартно — например, длина корпуса капсулы размера 0 составляет 18,0 мм и длина шапки 11,7 мм (приблизительные стандартные размеры; точные характеристики зависят от производителя). Точность обрезки обычно находится в пределах ±0,3 мм.

Шаг 7 — Присоединение

Обрезанные корпуса и крышки подаются в секцию соединения, где они предварительно фиксируются: корпус вставляется в крышку в положение предварительного закрепления, удерживая их вместе как пустые оболочки во время операций по транспортировке и наполнению. Предварительно запертые капсулы можно легко отделить с помощью автоматов для наполнения, а затем полностью закрыть после завершения наполнения. В механизме соединения используются направляющие и кулачковые толкатели, которые вставляют корпус в крышку на контролируемую глубину.

Шаг 8 — Проверка качества и упаковка

Готовые оболочки пустых желатиновых капсул проходят через автоматизированные системы контроля, оснащенные камерами и датчиками, которые обнаруживают видимые дефекты — точечные отверстия, двойные стенки, трещины, вмятины и несоответствия цвета. Уровень брака на современных линиях в хорошем состоянии обычно ниже 0,5% . Принятые снаряды упаковываются в полиэтиленовые пакеты в картонные коробки и хранятся при контролируемых условиях. 15–25°C и 35–65 % относительной влажности. для сохранения целостности скорлупы в течение срока годности (обычно 3–5 лет).

Стандартные размеры желатиновых капсул и их характеристики

Твердые желатиновые капсулы производятся стандартизированных размеров, каждая из которых соответствует определенному объему наполнения. Выбор правильного размера является важным решением при разработке рецептуры.

Как изготавливаются мягкие желатиновые капсулы — совершенно другой процесс

Мягкие желатиновые капсулы (softgels) производятся с использованием процесс капсулирования ротационной головки , изобретенный Робертом Паули Шерером в 1933 году. В отличие от производства твердых капсул, процесс изготовления мягких капсул формирует оболочку и одновременно инкапсулирует наполняющий материал в ходе непрерывной операции.

Желатин Ribbon Formation

Теплую желатиновую массу (содержащую желатин, пластификатор — обычно глицерин и/или сорбит в количестве 20–30% от массы сухого желатина — и воду) наносят на охлаждаемые литейные барабаны с образованием непрерывных желатиновых лент контролируемой толщины, обычно Толщина от 0,5 до 1,2 мм . Одновременно формируются две ленты — по одной на каждую половину капсулы.

Инкапсуляция ротационной матрицы

Две желатиновые ленты подаются с противоположных сторон во вращающийся фильерный механизм, состоящий из двух фильерных валков, вращающихся в противоположных направлениях. Когда ленты сходятся к матрицам, наполнительный материал (жидкость, суспензия или паста) впрыскивается из наполнительного насоса через клиновидный механизм впрыска, расположенный между лентами. Штампы штампуют и герметизируют желатин вокруг наполнителя с помощью тепла и давления — обычно 37–40°C на поверхности матрицы — одновременно срезая капсулу с ленты. Это позволяет получить герметично закрытую капсулу за одну операцию.

Барабанная сушка

Свежесформированные мягкие капсулы содержат 30–40% влаги и надо сушить. Их переносят в сушильные машины — большие вращающиеся барабаны с кондиционированным потоком воздуха — где они непрерывно 2–4 часа для предотвращения прилипания и обеспечения равномерного высыхания. Последующая сушка лотка может продолжаться в течение 24–48 часов в контролируемых условиях до тех пор, пока скорлупа не достигнет равновесного содержания влаги примерно 6–10% по весу .

Ограничения по материалу наполнителя для мягких капсул

Наполнитель мягкой желатиновой капсулы должен быть жидким или полутвердым при температуре обработки. К материалам, несовместимым с наполнителем из мягких капсул, относятся:

• Вода-miscible liquids above certain concentrations (water migrates into the shell, causing distortion)
• Альдегиды (они сшивают желатин, вызывая затвердевание оболочки и нарушение растворения)
• Сильнощелочные или кислые материалы (рН за пределами 2,5–7,5 разрушает желатиновую оболочку)
• Материалы с высоким содержанием влаги, превышающим примерно 5–6% по массе.

Желатин Capsule vs. HPMC Capsule: Key Manufacturing and Performance Differences

Капсулы гидроксипропилметилцеллюлозы (HPMC), также называемые вегетарианскими или веганскими капсулами, завоевали значительную долю рынка в качестве альтернативы желатиновым капсулам, особенно для продуктов, ориентированных на вегетарианских, веганских, халяльных и кошерных потребителей. В процессе производства капсул HPMC используется тот же принцип формования погружением, но с важными отличиями.

Проблема сшивки в желатиновых капсулах

Одной из наиболее практически значимых проблем при производстве и рецептуре желатиновых капсул является сшивка оболочки — химическая реакция, при которой альдегидсодержащие соединения (из вспомогательных веществ, наполнителей или упаковки) реагируют с аминогруппами в белковых цепях желатина, образуя ковалентные связи, которые делают оболочку жесткой и устойчивой к растворению.

Сшитые желатиновые оболочки могут пройти первоначальное испытание на растворение, но не могут пройти после этого. 3–6 месяцев хранения , создавая серьезный риск биодоступности, который часто не обнаруживается до тех пор, пока не начнутся исследования стабильности. Двухуровневый тест на растворение USP был специально разработан для решения этой проблемы: капсулы, которые не соответствуют стандартным критериям растворения, снова тестируются в присутствии ферментов (пепсина или панкреатина), чтобы определить, является ли причиной перекрестное сшивание.

Известные триггеры сшивки в системах желатиновых капсул включают:

• Формальдегид (в результате реакции Майяра между лактозой и первичными аминами или в результате выделения газов из упаковки)
• Снижение содержания сахаров, таких как глюкоза, фруктоза и лактоза, при повышенных температурах.
• Следы глутаральдегида от резиновых затворов или прокладок.
• Альдегидные продукты разложения окисленных наполнителей, таких как полиэтиленгликоли (ПЭГ).

Стратегии смягчения последствий включают замену лактозы невосстанавливающими сахарами (например, маннитом или микрокристаллической целлюлозой), использование осушителей и инертных газов в свободном пространстве в упаковке, выбор капсул HPMC для рецептур, чувствительных к альдегидам, и проведение ускоренных испытаний на стабильность при 40°C/75% относительной влажности в течение 6 месяцев как стандартный протокол.

Стандарты контроля качества при производстве желатиновых капсул

Производители капсул, поставляющие фармацевтическую промышленность, должны работать в соответствии с cGMP (действующая надлежащая производственная практика) нормативам, определенным FDA 21 CFR, части 210/211 (США), EudraLex Volume 4 (ЕС) или эквивалентными национальными рекомендациями. Режим контроля качества при производстве желатиновых капсул охватывает несколько аспектов:

Входное тестирование сырья

• Желатин identity by FTIR spectroscopy
• Измерение силы цветения и вязкости согласно USP/Ph. Евро. методы
• Тяжелые металлы методом ICP-MS (масс-спектрометрия с индуктивно связанной плазмой)
• Тестирование на микробные пределы — общее количество аэробов, дрожжи, плесень, отсутствие определенных патогенов.
• Оценка и документирование риска BSE/TSE (бычьей/трансмиссивной губчатой энцефалопатии)

Внутрипроцессный контроль

• Измерение толщины стенки оболочки методом микрометрии — мишень 0,09–0,12 мм , проверяется каждые 30–60 минут
• Содержание влаги в скорлупе на выходе из сушильного туннеля путем определения потерь при сушке или титрования по Карлу Фишеру.
• Визуальный контроль дефектов на этапах зачистки и соединения.
• Проверка размеров (длина и диаметр) на соответствие спецификациям для каждого размера капсулы.

Тестирование готовой продукции

• Содержание влаги в готовых пустых скорлупах — стандартные характеристики 13–16% по массе
• Испытание на дезинтеграцию согласно USP <701> или Ph. Eur. 2.9.1 — пустая оболочка должна распадаться внутри 15 минут в моделируемой желудочной жидкости при 37°C
• Проверка остаточных растворителей при использовании каких-либо технологических добавок на основе растворителей.
• Цвет и внешний вид соответствуют утвержденным эталонным стандартам
• Механическая прочность — обычно сила защелкивания для закрытия крышки-корпуса. 3–10 Н в зависимости от размера

Специализированные типы желатиновых капсул и расширенные модификации

Помимо стандартных твердых и мягких желатиновых капсул, индустрия капсул разработала специализированные варианты, отвечающие конкретным требованиям по доставке лекарств. Эти модификации вносятся либо во время изготовления корпуса, либо в ходе постпроизводственной обработки.

Желатиновые капсулы с кишечнорастворимой оболочкой

Стандартные желатиновые капсулы быстро растворяются в желудочной кислоте (рН 1–2). Для лекарств, которые являются кислотолабильными или должны быть доставлены в кишечник, желатиновые капсулы после наполнения покрывают кишечнорастворимыми полимерами, такими как фталат гидроксипропилметилцеллюлозы (HPMCP), ацетатфталат целлюлозы (CAP) или Eudragit L100 . Эти покрытия остаются интактными при pH желудка ниже 5,0, но растворяются при pH кишечника выше 5,5–6,0, обеспечивая целевое высвобождение из кишечника.

Твердые желатиновые капсулы, наполненные жидкостью (LFHGC)

Твердые желатиновые капсулы могут быть наполнены жидкими или полутвердыми составами — технология, которая объединяет простоту производства твердых капсул с преимуществами биодоступности, традиционно связанными с мягкими гелями. Жидкие наполнители для твердых капсул должны быть неводные или содержат менее 10% воды во избежание размягчения скорлупы. После наполнения капсулы герметизируют с помощью бандажа (желатиновая лента, накладываемая вокруг места соединения крышки с корпусом), термосварки или центрифугирующей сварки. Этот формат показал особую полезность для улучшения биодоступности плохо растворимых препаратов классов BCS II и IV с помощью систем доставки лекарств на основе липидов (LBDDS).

Капсулы на основе пуллулана и крахмала

Помимо HPMC, для конкретных применений доступны альтернативные материалы оболочки. Капсулы пуллулана (изготовленные из ферментированной тапиоки) обладают превосходными кислородно-барьерными свойствами — скорость передачи кислорода примерно равна в 10 раз ниже, чем у желатина — что делает их пригодными для наполнителей, чувствительных к окислению. Капсулы на основе крахмала являются еще одной альтернативой, не содержащей животных, но используются реже из-за более высокой хрупкости и проблем с обработкой.

Системы желатиновых капсул с модифицированным высвобождением

Сама оболочка желатиновой капсулы обычно не используется для достижения модифицированного высвобождения — эта функция обычно встроена в наполнитель (пеллеты с покрытием, мини-таблетки, гранулы с контролируемым высвобождением). Однако желатиновая капсула является идеальным контейнером для размещения нескольких групп гранул с разными профилями высвобождения. Например, твердая желатиновая капсула размера 0 может содержать смесь Гранулы с немедленным высвобождением и 8-часовым пролонгированным высвобождением в одной капсуле, создавая двухфазный профиль высвобождения на простом этапе производства.

Наполнение капсул: что происходит после изготовления оболочки

Пустая оболочка желатиновой капсулы — это только часть истории. Процесс розлива, осуществляемый фармацевтическими производителями, контрактными организациями по разработке и производству (CDMO) или аптеками, производящими рецептуры, одинаково важен для качества конечного продукта.

Автоматические машины для наполнения капсул

Промышленные наполнители капсул (от таких производителей, как IMA, Bosch/Syntegon и MG America) работают на основе непрерывного или прерывистого движения. Они открывают предварительно запертые оболочки капсул, наполняют корпус дозой порошка, гранул или жидкости, а затем закрывают и выбрасывают заполненную капсулу. Производительность высокоскоростных ротационных наполнителей варьируется от От 150 000 до 500 000 капсул в час . Контроль изменения веса достигается с помощью автоматических чеквейеров, которые обычно отбраковывают капсулы, выходящие за пределы допуска спецификации. ±5% от целевого веса наполнения для порошковых заливок.

Ручное и полуавтоматическое заполнение

Для мелкосерийного производства или производства клинических испытаний пластины для наполнения капсул (Torpac, Capsule Machine) позволяют заполнять капсулы вручную. От 50 до 300 капсул на партию . Полуавтоматические настольные наполнители устраняют пробелы и облегчают транспортировку. От 5000 до 50 000 капсул в час и распространены на небольших фармацевтических предприятиях и в специализированных учреждениях по производству рецептур.

Экологический контроль во время наполнения

Наполнение твердых желатиновых капсул должно происходить в контролируемых условиях. Наиболее важным параметром является относительная влажность: желатиновые оболочки становятся слишком хрупкими, чтобы с ними можно было обращаться ниже. 30% относительной влажности и слишком мягкий и липкий сверху 60% относительной влажности . Стандартные условия в заправочном зале 20–25°C и 40–55 % относительной влажности. . Во влажном климате заправочные помещения требуют активного осушения с помощью проверенных систем отопления, вентиляции и кондиционирования.

Поиск и оценка поставщиков желатиновых капсул

Для фармацевтических компаний, брендов нутрицевтиков и CDMO выбор подходящего поставщика желатиновых капсул требует оценки по нескольким параметрам, помимо базовой цены за тысячу капсул.

• Документация о соответствии нормативным требованиям: Регистрация основного файла лекарств (DMF) в FDA (для продуктов, продаваемых в США), сертификат соответствия (CEP) от EDQM (для европейских продуктов) и сертификация cGMP являются не подлежащими обсуждению минимальными требованиями. Ведущие поставщики, такие как Lonza Capsugel, ACG Capsules и Qualicaps, поддерживают регистрацию DMF и могут предоставить письма с перекрестными ссылками для поддержки требований нормативных документов клиентов.
• Документация BSE/TSE: Полная оценка риска в соответствии с примечанием EMA к руководству EMEA/410/01 Ред. 3 требуется для подачи документов в европейские нормативные органы, касающихся желатина животного происхождения. Поставщики должны предоставить подтвержденную информацию об источниках с указанием страны происхождения и типа ткани.
• Сертификация Халяль и Кошер: Если этого требуют рыночные требования, поставщики капсул должны иметь действующую сертификацию Халяль третьей стороны (для желатина, не содержащего свинины, из сертифицированных источников крупного рогатого скота) и/или сертификацию кошерности.
• Надежность цепочки поставок: Крупные поставщики поддерживают программы резервных запасов и несколько производственных площадок для обеспечения непрерывности поставок. Минимальный объем заказа (MOQ) варьируется — обычно От 50 000 до 100 000 капсул для стандартных размеров от крупных поставщиков, а минимальный заказ меньшего размера доступен у региональных дистрибьюторов.
• Полнота аналитического CoA (сертификата анализа): Полный сертификат подлинности должен включать идентичность желатина, содержание влаги, размеры, время распада, пределы микробиологической активности и любые применимые спецификации красителей — данные для конкретной партии, а не только пределы спецификации.