Что такое метаболизм первого прохождения в фармакологии? Механизм и биодоступность

Метаболизм первого прохождения в фармакологии: прямой ответ

Метаболизм первого прохождения — это биотрансформация перорально принимаемого лекарственного средства в стенке кишечника и печени до того, как лекарственное средство попадет в системный кровоток. Суть проста: часть каждой проглоченной дозы химически изменяется или удаляется при первом попадании из кишечника в кровь, поэтому количество активного препарата, достигающего остальной части тела, обычно намного ниже 100 процентов от указанной дозы. Пероральная биодоступность — это число, которое контролирует этот процесс.

Точная выживающая часть зависит от типа препарата, формы дозы, профиля ферментов пациента, кровотока в печени и даже еды, съеденной вместе с ним. StatPearls, клинический справочник, размещенный на книжной полке NCBI, описывает это явление как явление, при котором лекарство подвергается метаболизму в определенном месте тела, прежде чем лекарство достигнет системного кровообращения. Этим конкретным местом почти всегда является желудочно-кишечный тракт, печень или и то, и другое.

Пероральная биодоступность — это технический термин, обозначающий выжившую фракцию. Его определяют как процент введенной дозы, которая достигает системного кровообращения в неизмененном виде. Каждый пероральный препарат проходит этот тест, это означает, что врачи, назначающие препараты, и разработчики рецептур должны думать о метаболизме первого прохождения, прежде чем выбирать дозу, способ введения или вес наполнения капсулы.

Пошаговый путь перорального препарата и где происходит потеря

После перорального приема дозы в кровоток выяснилось, что потеря при первом прохождении не является единичным событием. Это совокупный результат нескольких метаболических барьеров, которые лекарство должно преодолеть, прежде чем оно станет системно доступным.

1. Распад и растворение в желудке. После проглатывания капсулы оболочка раскрывается и порошок или гранулы начинают растворяться. Лекарства, нестабильные в желудочной кислоте, уже могут разлагаться здесь, хотя технически это пресистемная деградация, а не ферментативная потеря при первом прохождении.
2. Всасывание через энтероциты тонкой кишки. Тонкая кишка является основным местом всасывания, а клетки ее слизистой оболочки содержат значительное количество CYP3A4 плюс УДФ-глюкуронозилтрансферазы. Лекарственное средство, проходящее через эти клетки, может метаболизироваться еще до того, как оно попадет в кровоток. Для таких субстратов, как мидазолам и морфин, метаболизм в стенках кишечника удаляет большую часть дозы еще до начала экстракции из печени.
3. Транспорт по воротной вене в печень. То, что выживает в энтероцитах, переносится по воротной вене непосредственно в печень. Такая установка подвергает каждое впитавшееся лекарство воздействию печеночных ферментов, прежде чем оно достигнет общей циркуляции, и именно поэтому печень доминирует в метаболизме первого прохождения.
4. Экстракция печени во время первого прохода. Внутри гепатоцитов препарат подвергается окислению фазы I ферментами цитохрома P450, реакциям конъюгации фазы II или обоим. На этом этапе в значительной степени удаляются препараты с высокой экстракцией, такие как пропранолол, верапамил и лидокаин. Часть препарата выводится с желчью и больше не возвращается в кровообращение.
5. Поступление выжившей фракции в системный кровоток. Лекарственный препарат, который покидает печень через печеночную вену и попадает в нижнюю полую вену, является тем, что действительно имеет значение для терапевтического эффекта. Эта фракция, разделенная на введенную дозу, и представляет собой биодоступность при пероральном приеме.

Стенка кишечника не является пассивным барьером

Многие врачи представляют кишечник как простую трубку, через которую проходят лекарства. На самом деле энтероциты метаболически активны. CYP3A4, наиболее распространенный фермент, метаболизирующий лекарства в организме человека, экспрессируется как в печени, так и в эпителии тонкой кишки. Когда кишечный CYP3A4 метаболизирует часть дозы, лекарство исчезает еще до того, как оно успевает экстрагироваться из печени. Вот почему термин «эффект первого прохождения» охватывает как метаболизм стенки кишечника, так и метаболизм печени, а не только печень.

Печень является доминирующим фильтром

Печень получает около четверти сердечного выброса, и большая часть этой крови поступает через воротную вену после еды или после абсорбции перорального лекарства. Сочетание высокого кровотока, высокой плотности ферментов и прямой доставки в портальную кость делает печень крупнейшим источником потерь при первом прохождении. Препарат с коэффициентом печеночной экстракции 0,8 теряет 80 процентов поглощенной дозы при первом прохождении через орган.

Математика биодоступности: как клиницисты количественно оценивают эффект первого прохождения

Биодоступность (F) сравнивает площадь под кривой зависимости концентрации в плазме от времени (AUC) после перорального введения с AUC после внутривенного введения того же препарата. Поскольку внутривенная доза попадает непосредственно в системный кровоток и позволяет избежать метаболизма первого прохождения в кишечнике и печени, ее считают доступной на 100 процентов. Биодоступность при пероральном приеме затем выражают как отношение AUC при пероральном введении к AUC при внутривенном введении с поправкой на любую разницу в дозе. Если при пероральном приеме AUC составляет 30 процентов от AUC при внутривенном введении, биодоступность при пероральном приеме составляет 30 процентов, а потеря при первом прохождении составляет 70 процентов.

F перорально = (AUC перорально / AUC IV) x 100 процентов с поправкой на разницу в дозах. Любой разрыв между этим значением и 100 процентами является совокупным результатом неполного поглощения и эффекта первого прохождения.

В таблице ниже приведены приблизительные значения биодоступности при пероральном приеме препаратов, которые обычно используются в преподавании фармакологии и в клинической практике. Эти цифры иллюстрируют, насколько по-разному организм обращается со структурно несвязанными молекулами.

Почему метаболизм при первом прохождении меняет клинические решения

Дозы рассчитываются вокруг выжившей фракции, а не заполненного количества.

Когда биодоступность препарата при пероральном приеме составляет 30 процентов, для достижения той же концентрации в плазме пероральная доза должна быть примерно в три раза больше, чем внутривенная. Пероральная доза верапамила не является простой заменой внутривенной дозы «миллиграмм на миллиграмм»; разница является прямым отражением экстракции первого прохода. Врачи, назначающие лекарства, которые забывают об этом, неправильно меняют дозы, что приводит к недостаточной дозировке или неожиданной токсичности.

Вариабельность между пациентами может быть чрезвычайной

Слабые метаболизаторы CYP2D6 плохо конвертируют кодеин, тогда как сверхбыстрые метаболизаторы преобразуют его достаточно быстро, что приводит к опиоидной токсичности. Экспрессия CYP3A5 присутствует только у части населения, что влияет на то, сколько лекарства выводится из стенки кишечника. Для препарата с высокой экстракцией у пациента с низкой активностью фермента может наблюдаться двойная или тройная экспозиция в плазме, чем у пациента с нормальной активностью, несмотря на идентичную дозировку. Терапевтический мониторинг лекарств часто является стандартным ответом на такие лекарства.

Некоторые лекарства действуют только благодаря метаболизму первого прохождения

Не каждая реакция первого прохождения разрушает родительскую молекулу. Пролекарства зависят от биоактивации первого прохождения. Кодеин преобразуется печеночным CYP2D6 в морфин; эналаприл гидролизуется до активного эналаприлата; несколько гиполипидемических препаратов статинового типа назначаются в виде пролекарств, действие которых зависит от печеночных эстераз. У людей со слабым метаболизмом CYP2D6 кодеин оказывает незначительное обезболивание или вообще не оказывает его вообще, поскольку конверсия при первом проходе не может произойти эффективно.

Заболевание печени меняет всю арифметику

Цирроз печени уменьшает количество функционирующих гепатоцитов и создает портосистемные шунты, которые позволяют портальной крови полностью обходить печень. Для препарата, который обычно подвергается 90-процентной экстракции из печени при первом проходе, шунт может удвоить или утроить биодоступность при пероральном приеме. Этот эффект в сочетании со снижением метаболических способностей объясняет, почему пациентам с запущенными заболеваниями печени часто требуется резкое снижение пероральных доз бета-блокаторов, опиоидов и седативных средств.

Шесть факторов, которые могут усилить или ослабить эффект первого прохода

Эффект первого прохождения не является фиксированным числом для данного препарата. Оно меняется в зависимости от генетики, физиологии, болезней и физической среды вокруг дозы. Следующие факторы имеют наибольшее значение в клинической и рецептурной практике.

• Экспрессия генетических ферментов. Полиморфизмы CYP2D6, CYP2C19 и CYP3A5 создают фенотипы быстрого, нормального, промежуточного и медленного метаболизма. Одна и та же пероральная доза препарата с высокой экстракцией может обеспечить терапевтический уровень у одного пациента и субтерапевтический уровень у другого.
• Возраст. У новорожденных незрелая система CYP450, поэтому экстракция первого прохода развивается постепенно в течение первых месяцев. У пожилых пациентов часто наблюдается снижение печеночного кровотока, что снижает экстракцию и повышает биодоступность препаратов с высокой экстракцией.
• Печеночный кровоток. Препараты с высокой экстракцией имеют ограниченный поток. Сердечная недостаточность, шок или неселективная бета-блокада снижают печеночный кровоток, что повышает биодоступность и продлевает эффект пероральной дозы.
• Индукция и ингибирование ферментов. Рифампин, карбамазепин и зверобой индуцируют ферменты CYP и могут резко снизить биодоступность при пероральном приеме. Кетоконазол, кларитромицин и сок грейпфрута ингибируют кишечный и печеночный CYP3A4, что может удвоить или утроить концентрацию проглоченного препарата в плазме.
• Еда и рецептура. Еда с высоким содержанием жиров изменяет опорожнение желудка, висцеральный кровоток и секрецию желчи. Взаимодействия между пищевыми продуктами и лекарствами могут повышать или понижать биодоступность при пероральном приеме в зависимости от того, является ли препарат липофильным, субстратом-переносчиком или кислотолабильным.
• Заболевание печени. Снижение ферментативной способности и портосистемное шунтирование увеличивают системное воздействие препаратов с высокой экстракцией. Это изменение может появиться даже в том случае, если обычные тесты на ферменты печени повышены лишь незначительно.

Какие пути введения обходят метаболизм первого прохождения?

Эффект первого прохождения является определяющей особенностью перорального введения. Любой другой клинически используемый путь позволяет избежать экстракции стенки кишечника и последовательности портально-печеночных путей, хотя степень избегания значительно варьируется.

Классический пример – нитроглицерин. При проглатывании он почти полностью инактивируется печенью, поэтому его вводят сублингвально, позволяя небольшой дозе впитаться через слизистую оболочку полости рта и попасть непосредственно в большой круг кровообращения. Та же логика лежит в основе разработки сублингвальных пленок, буккальных таблеток и трансдермальных пластырей для бупренорфина и фентанила.

Стратегии составления рецептур, снижающие потери при первом проходе

Липидные системы перенаправляют лекарство в лимфатическую систему

Когда высоколипофильный препарат составлен в виде раствора на основе липидов или самоэмульгирующей системы, часть дозы проходит через лимфатическую систему кишечника внутри хиломикронов. Лимфатическая жидкость стекает в грудной проток и достигает большого круга кровообращения, минуя сначала печень. Эта стратегия используется в коммерческих продуктах циклоспорина и некоторых противовирусных и противогрибковых препаратов. Это техническое решение, а не уловка с упаковкой, и для его правильного решения требуются тщательные исследования in vitro и in vivo.

Выбор оболочки капсулы влияет на то, где и как быстро высвобождается лекарство

Для многих пероральных препаратов оболочка капсулы не является нейтральной упаковкой. Желатиновые оболочки являются традиционным стандартом; они быстро распадаются, демонстрируют предсказуемую растворимость в желудочной жидкости и широко используются в обычных продуктах с немедленным высвобождением. Оболочки ГПМЦ (гидроксипропилметилцеллюлоза) имеют растительное происхождение, имеют низкое содержание воды и могут сочетаться с энтеросолюбильными покрытиями для задержки высвобождения. Выбор оболочки меняет интеграцию дозы, вероятность образования поперечных связей после длительного хранения и воспроизводимость профиля высвобождения, и все это влияет на то, сколько лекарства выживет и абсорбируется в нужном месте.

Разработчики рецептур, работающие над препаратом с высокой степенью экстракции, обычно сочетают выбор оболочки с классом растворимости препарата. Если вы разрабатываете капсулу для молекулы, уязвимой для метаболизма первого прохождения, оболочка и наполнитель должны разрабатываться вместе, а не как два независимых решения. Чтобы получить более широкое представление о том, почему в первую очередь выбирают капсулы, а не таблетки, ознакомьтесь с нашим практическим руководством по почему многие лекарства выпускаются в капсулах .

Для брендов, которым нужна стандартная, хорошо документированная оболочка, желатиновые капсулы остаются наиболее распространенным выбором в фармацевтической и нутрицевтической начинке. Для брендов, нацеленных на вегетарианские, веганские или растительные цепочки поставок, Растительные капсулы HPMC являются наиболее часто выбираемой альтернативой.

Оптовые производители и поставщики растительных пустых капсул HPMC Zhongya Capsule Co., Ltd - китайские производители пустых капсул HPMC и поставщики пустых растительных капсул. Наша фабрика специализируется на... Посмотреть продукт →

Фармацевтические пустые твердые желатиновые капсулы производители, поставщики Zhongya Capsule Co., Ltd - китайские фармацевтические производители твердых желатиновых пустых капсул, поставщики оболочек пустых желатиновых капсул, наша компания ... Посмотреть продукт →

На что обратить внимание при выборе поставщика капсул?

Производитель капсул влияет не только на упаковку. Постоянство толщины оболочки, содержание влаги, время распада, уровень смазки и совместимость наполнителей - все это влияет на поведение выпуска от партии к партии. Поставщик, обладающий солидным опытом производства в фармацевтическом масштабе, может предоставить данные о дезинтеграции, растворении и стабильности, необходимые разработчикам рецептур для планирования биоэквивалентности. Например, Vivacaps от Zhongya Capsules — китайский производитель пустых твердых капсул, история производства и возможности которого зафиксировано в профиле компании .

Часто задаваемые вопросы о метаболизме первого прохождения

В чем разница между метаболизмом первого прохождения и эффектом первого прохождения?

Эти два термина используются взаимозаменяемо. Эффект первого прохождения — это общее явление, а метаболизм первого прохождения — это ферментативный процесс, стоящий за ним. Оба описывают пресистемную потерю лекарства до того, как оно достигнет системного кровообращения.

Все ли лекарства подвергаются метаболизму первого прохождения?

Нет. Лекарства, которые плохо всасываются перорально, вводятся неперорально или являются метаболически стабильными, позволяют избежать значительных потерь при первом прохождении. Диазепам и парацетамол, например, обладают примерно полной биодоступностью при пероральном приеме, несмотря на интенсивный метаболизм в печени, поскольку их экстракция в кишечнике и печени во время первого прохождения минимальна.

Изменения в еде сначала проходят мимо метаболизма?

Да. Пища влияет на опорожнение желудка, pH кишечника, секрецию желчи и висцеральный кровоток. Грейпфрутовый сок является классическим примером продукта, который ингибирует кишечный CYP3A4 и повышает биодоступность проглатываемых лекарств, таких как мидазолам и фелодипин. Еда с высоким содержанием жиров может увеличить лимфатическую транспортировку липофильных препаратов, частично минуя печень.

Можно ли полностью избежать первичного метаболизма с помощью перорального препарата?

Не полностью, но можно уменьшить. Энтеросолюбильные покрытия, наполнители на основе липидов и системы высвобождения, специфичные для конкретных участков, ограничивают воздействие препарата в желудке и проксимальном отделе кишечника. Разработка пролекарств — еще одна метаболическая стратегия. Для молекулы с особенно высоким коэффициентом экстракции переход на сублингвальное, буккальное, чрескожное или внутривенное введение является единственным способом гарантировать почти полное избегание.

Какой фермент наиболее ответственен за метаболизм первого прохождения?

CYP3A4, экспрессируемый как в печени, так и в стенке кишечника, отвечает за метаболизм примерно половины всех имеющихся на рынке лекарств. CYP2D6, CYP2C9 и CYP2C19 также важны для определенных классов лекарств, а УДФ-глюкуронозилтрансферазы доминируют в реакциях конъюгации фазы II в стенке кишечника.

Как метаболизм первого прохождения влияет на дозу капсульного продукта?

Указанная доза представляет собой дозу лекарственной формы, а эффективная доза — это дозировка, умноженная на биодоступность при пероральном приеме. Если оболочка капсулы или несовместимый наполнитель замедляют растворение, происходит сдвиг места и времени высвобождения, что может изменить экстракцию первого прохождения и привести к клинической неудаче или токсичности. Вот почему выбор капсул — это шаг, основанный на данных для лекарств с пограничной биодоступностью.

Практический результат для лиц, назначающих лекарства, составителей рецептур и групп закупок

Метаболизм первого прохождения не является теоретическим примечанием к лекциям по фармакологии. Это объясняет, почему пероральная доза больше, чем внутривенная, почему некоторые лекарства действуют сублингвально, почему одна и та же назначенная доза вызывает разные уровни в крови у разных пациентов и почему выбор капсул — это научное решение, а не решение по упаковке. Всякий раз, когда оценивается новый пероральный препарат, сначала рассчитывают ожидаемую выживающую фракцию, а затем выбирают путь введения, состав и оболочку капсулы на основе этого числа.

Для команд, разрабатывающих фирменные фармацевтические препараты или добавки, обсуждение биодоступности с поставщиком капсул на ранних этапах разработки экономит время, уменьшает количество неудачных партий и предотвращает дорогостоящие сюрпризы, связанные с биоэквивалентностью. Правильная оболочка, правильный подход к наполнению и правильный профиль высвобождения превращают молекулу с большими потерями при первом прохождении в продукт, который доставляет пациенту постоянную и предсказуемую дозу.