Что такое кроскармеллоза натрия?

Что такое кроскармеллоза натрия

Кроскармеллоза натрия представляет собой сшитый полимер карбоксиметилцеллюлозы натрия, широко используемый в фармацевтическом производстве в качестве супердезинтегранта. Его основная функция — помочь таблеткам и капсулам быстро распадаться после приема, обеспечивая более быстрое высвобождение лекарственного средства и улучшенную абсорбцию. На практике это приводит к набуханию и распаду твердой лекарственной формы в течение нескольких минут — часто в течение нескольких минут. 2-3 минуты при помещении в водную среду — намного превосходит старые разрыхлители, такие как крахмал или простая карбоксиметилцеллюлоза.

Его химическая структура делает эту производительность возможной. Сшивка между полимерными цепями предотвращает растворение материала, но при этом позволяет ему быстро впитывать воду. Когда кроскармеллоза натрия контактирует с жидкостью, она может абсорбировать до в воде в 4–8 раз превышает собственный вес , создавая внутреннее гидростатическое давление, которое физически разрушает матрицу таблетки. Этот механизм впитывания и набухания отличается от того, как действуют газообразующие дезинтеграторы, что делает кроскармеллозу натрия универсальным вариантом для широкого спектра составов.

Регулирующие органы, включая FDA США, Европейское агентство лекарственных средств (EMA) и ICH, признали кроскармеллозу натрия безопасным и эффективным вспомогательным веществом. Он присутствует в базе данных неактивных ингредиентов FDA и внесен в Фармакопею США (USP), Европейскую фармакопею (Ph. Eur.) и Японскую фармакопею (JP). Эти списки подтверждают его приемлемость для использования в твердых лекарственных формах для перорального применения, предназначенных для употребления человеком.

Химическая идентичность и физические свойства

Кроскармеллоза натрия формально известна как сшитая натриевая карбоксиметилцеллюлоза. Его номер CAS — 74811-65-7. Его получают из целлюлозы (природного полисахарида) путем ряда химических модификаций: сначала целлюлоза реагирует с гидроксидом натрия с образованием щелочной целлюлозы, затем обрабатывается монохлорацетатом натрия для введения карбоксиметильных групп и, наконец, сшивается с образованием нерастворимой, но хорошо набухающей сетчатой ​​структуры.

Полученный материал представляет собой порошок от белого до почти белого цвета без запаха и вкуса. К основным физическим характеристикам относятся:

• Размер частиц: обычно 10–100 мкм , средний размер частиц часто составляет около 30–50 мкм в зависимости от марки
• Объемная плотность: приблизительно 0,4–0,8 г/см³
• Содержание влаги: обычно ≤10% за счет потерь при высыхании.
• Степень замещения (СЗ): 0,6–0,85 карбоксиметильных групп на единицу ангидроглюкозы.
• Нерастворим в воде — образует гелеобразную дисперсию, а не настоящий раствор.

Одним из важных отличий от обычной натриевой карбоксиметилцеллюлозы (CMC-Na) является то, что поперечная сшивка делает кроскармеллозу натрия нерастворимой. Хотя оба материала являются гидрофильными, кроскармеллоза натрия только набухает, не растворяясь, что и позволяет ей создавать силу распада внутри таблетки. CMC-Na, напротив, имеет тенденцию образовывать гель, который может фактически замедлить высвобождение лекарства — противоположность тому, что должен делать дезинтегрант.

Содержание натрия в кроскармеллозе натрия обычно составляет около 0,6–0,9 ммоль/г . У пациентов, соблюдающих диету с ограниченным содержанием натрия, это редко вызывает беспокойство при использовании стандартных доз дезинтегрантов (2–5% по массе от состава), но разработчики рецептур, работающие над таблетированными продуктами с высокими дозами, должны учитывать совокупное потребление натрия, особенно при комбинировании нескольких натрийсодержащих вспомогательных веществ.

Как работает кроскармеллоза натрия: механизм распада

Понимание механизма действия кроскармеллозы натрия важно для разработчиков рецептур, которые хотят оптимизировать ее эффективность. В игре действуют два основных механизма:

отек

Когда кроскармеллоза натрия поглощает воду, сшитые полимерные цепи резко расширяются. Это объемное расширение, часто описываемое как увеличение до В 4–8 раз больше исходного объема — создает значительное внутреннее давление внутри матрицы таблетки. Поскольку окружающая структура таблетки сопротивляется этому давлению, материал разрушается в самых слабых местах, что приводит к быстрому распаду.

впитывание

Кроскармеллоза натрия также втягивает воду в таблетку посредством капиллярного действия. Его волокнистая пористая структура действует как фитиль, втягивая жидкость глубоко в сердцевину таблетки еще до того, как набухание начнет полностью проявляться. Такое двойное действие — одновременное впитывание и набухание — делает его одним из самых быстродействующих дезинтеграторов, доступных для пероральных твердых лекарственных форм.

В сравнительных исследованиях кроскармеллоза натрия обычно превосходит гликолат крахмала натрия и кросповидон в эквивалентных концентрациях во многих контекстах рецептуры, хотя оптимальный выбор всегда зависит от активного фармацевтического ингредиента (API) и остальной части матрицы наполнителя. Например, в таблетках с высокой степенью прессования кроскармеллоза натрия в 2% по весу Было показано, что время дезинтеграции достигает менее 5 минут, тогда как для крахмала при аналогичных концентрациях может потребоваться 15 минут или более.

Общие применения в фармацевтических составах

Кроскармеллоза натрия используется в широком спектре твердых лекарственных форм для перорального применения. Наиболее распространенные области применения включают в себя:

Таблетки для прямого сжатия

При прямом прессовании кроскармеллозу натрия смешивают непосредственно с АФИ и другими вспомогательными веществами перед таблетированием. Он добавлен в 1–3% по массе от общего веса таблетки. Поскольку прямое сжатие обходит стадию влажной грануляции, выбор супердезинтегранта, который надежно работает без грануляции, имеет решающее значение, и кроскармеллоза натрия хорошо соответствует этому требованию.

Таблетки для влажной грануляции

При добавлении в процессы влажной грануляции кроскармеллозу натрия можно вводить внутри гранул (перед грануляцией), вне грануляции (после грануляции) или в обе стадии. Внезернистая фракция обычно вносит больший вклад в дезинтеграцию, поскольку она не захвачена гранулярными структурами. Разработчики рецептур часто разделяют общую сумму — например, 1% внутригранулярно и 2% экстрагранулярно - для последовательного достижения как дезинтеграции гранул, так и дезинтеграции таблеток.

Наполнители капсул с твердой оболочкой

Кроскармеллоза натрия также используется в виде порошка или гранул для капсул с твердой оболочкой. В данном случае он способствует быстрому диспергированию содержимого наполнителя после растворения оболочки капсулы. Это особенно актуально при формулировании с использованием ГПМЦ Капсула - оболочки капсул из гидроксипропилметилцеллюлозы, которые становятся все более предпочтительными из-за их пригодности для вегетарианцев/веганов, низкого содержания влаги и совместимости с гигроскопичными API. Оболочки капсул HPMC при некоторых условиях растворяются медленнее, чем желатиновые оболочки, поэтому включение кроскармеллозы натрия в наполнитель может компенсировать это, обеспечивая быстрое разрушение содержимого после открытия оболочки. Комбинация оболочки капсулы HPMC и кроскармеллозы натрия в наполнителе представляет собой практическую стратегию создания чувствительных к влаге лекарств, которые также требуют быстрого высвобождения.

Перорально распадающиеся таблетки (ODT)

Для ОДТ, которые должны распадаться во рту в течение 30 секунд или меньше Согласно рекомендациям FDA, кроскармеллоза натрия является ключевым вспомогательным веществом. Обычно он используется в более высоких концентрациях (до 5% по массе) и в сочетании с другими подходами, усиливающими дезинтеграцию, такими как низкие силы сжатия и хорошо растворимые в воде наполнители, для достижения необходимой быстрой дезинтеграции в полости рта.

Типичные уровни использования и рекомендации по составу

Диапазон эффективных концентраций кроскармеллозы натрия в твердых лекарственных формах для перорального применения хорошо установлен. В таблице ниже приведены типичные уровни использования для различных типов приложений:

Распространенной ошибкой при разработке рецептур является использование слишком большого количества кроскармеллозы натрия. За пределами примерно 5% по массе Чрезмерное набухание может привести к тому, что таблетки станут липкими или приведут к неполному распаду из-за образования гелевого барьера на поверхности. Разработчики рецептур должны проводить испытания на дезинтеграцию во всем диапазоне концентраций во время разработки, а не полагать, что чем больше, тем лучше.

Еще одним соображением является смазка, используемая вместе с кроскармеллозой натрия. Стеарат магния, наиболее распространенная смазка для таблеток, гидрофобен и может препятствовать проникновению воды в таблетку. Чрезмерное смешивание со стеаратом магния — особенно для более чем 3–5 минут — может существенно ухудшать функцию распада кроскармеллозы натрия. Сокращение времени смазки и использование низких концентраций стеарата магния (обычно 0,25–0,5% по весу) помогают сохранить эффективность дезинтеграции.

Совместимость с API и другими вспомогательными веществами

Кроскармеллоза натрия обычно совместима с большинством АФИ и широко используемыми фармацевтическими наполнителями. Однако есть несколько соображений совместимости, которые стоит задокументировать:

Сильнокислотные или базовые API

Кроскармеллоза натрия представляет собой полианионную молекулу. В сильнокислой среде (pH ниже 3) его способность к набуханию может уменьшаться, поскольку карбоксилатные группы становятся протонированными. Это может снизить эффективность распада таблеток, предназначенных для распада в желудке, если местный pH очень низкий. Для таких составов крайне важно проводить испытания в физиологически соответствующих условиях pH, а не только в деионизированной воде.

Гигроскопические API

Поскольку кроскармеллоза натрия может удерживать влагу, она может быть не лучшим выбором для чрезвычайно чувствительных к влаге АФИ в обычной таблетированной форме. Для таких соединений инкапсуляция в капсулу HPMC с наполнителем кроскармеллозы натрия, а не в спрессованную таблетку, может снизить общее воздействие влаги. Оболочки капсул HPMC известны своим более низким равновесным содержанием влаги по сравнению с желатином, что делает их предпочтительным вариантом, когда контроль влажности имеет решающее значение. Комбинация обеспечивает как защитное преимущество оболочки капсулы HPMC, так и преимущество быстрого высвобождения кроскармеллозы натрия в наполнителе.

Ионы металлов и окислители

Кроскармеллоза натрия может взаимодействовать с ионами некоторых металлов (например, кальция, железа) посредством ионного обмена, что потенциально снижает ее эффективность. Доказано, что в составах, содержащих наполнители, богатые кальцием, такие как двухосновный фосфат кальция, это взаимодействие замедляет распад. Аналогично, окислители могут со временем разрушать основную цепь целлюлозы, влияя на долговременную стабильность. Исследования стабильности в условиях ICH Q1A(R2) рекомендуются для выявления любых подобных взаимодействий во время разработки.

Совместимость с распространенными вспомогательными веществами

• Микрокристаллическая целлюлоза (МКЦ): Высокая совместимость; МКЦ и кроскармеллоза натрия часто используются совместно в составах для прямого прессования.
• Лактоза: Совместимый; нет известных взаимодействий
• Повидон (ПВП): Совместимый; часто используются вместе при влажной грануляции
• ГПМЦ (в качестве связующего или покрытия): Совместимо при нормальном использовании; не сообщалось о неблагоприятных взаимодействиях
• Смазочные материалы на основе стеариновой кислоты: Используйте в минимальных количествах, чтобы избежать образования гидрофобной пленки вокруг частиц разрыхлителя.

Кроскармеллоза натрия по сравнению с другими супердезинтегрантами

В фармацевтической промышленности используются три основных супердезинтегранта: кроскармеллоза натрия, кросповидон (сшитый ПВП) и гликолят крахмала натрия (SSG). Каждый из них имеет особые свойства, которые делают его более или менее подходящим для конкретных сценариев составления рецептур.

Гликолят крахмала натрия особенно склонен к образованию гелевого слоя при высоких концентрациях или в присутствии избыточной воды, которая может парадоксальным образом удерживать лекарственное средство и замедлять его высвобождение. Это делает его менее предсказуемым в некоторых сценариях влажного гранулирования. Кросповидон, будучи неионогенным, часто является лучшим выбором, когда ионные взаимодействия с API вызывают беспокойство, но обычно он дороже. Кроскармеллоза натрия обеспечивает баланс между стоимостью, эффективностью и нормативными требованиями, что делает ее наиболее широко используемым супердезинтегрантом в мире.

Безопасность, нормативный статус и фармакопейные стандарты

Кроскармеллоза натрия имеет обширные данные о безопасности. Поскольку он не всасывается из желудочно-кишечного тракта, а проходит через него в неизмененном виде, системная токсичность не вызывает беспокойства при нормальных уровнях применения фармацевтических препаратов. Исследования острой и хронической токсичности на животных моделях последовательно не выявили побочных эффектов при дозах, значительно превышающих любое клинически значимое воздействие.

FDA включило кроскармеллозу натрия в свою базу данных неактивных ингредиентов для твердых лекарственных форм для перорального применения. Максимальные одобренные количества в продуктах, проверенных FDA, достигают 54 мг на таблетку для пероральных таблеток с немедленным высвобождением, а в некоторых препаратах сообщалось о более высоких количествах. Вспомогательное вещество обычно считается безопасным (статус GRAS формально не применим к фармацевтическим вспомогательным веществам, но концепция превосходного профиля безопасности четко подтверждена нормативными документами).

Фармакопейные требования к кроскармеллозе натрия включают спецификации для:

• Идентификация (инфракрасная спектрофотометрия)
• Степень замещения (ЯМР или титрование)
• pH (дисперсия 1%: обычно 5,0–7,0)
• Потери при высыхании (≤10%)
• Тяжелые металлы (≤10 ppm)
• Хлорид натрия и гликолат натрия (ограничения на технологические примеси)
• Подсчет микробов (общее количество аэробных микробов и общее количество дрожжей/плесени)

Поставщики кроскармеллозы натрия фармацевтического класса предоставляют сертификаты анализа (CoA) и мастер-файлы лекарственных средств (DMF), на которые имеются ссылки в нормативных документах по всему миру. При квалификации поставщика фармацевтические производители должны подтвердить, что поставляемый материал соответствует требованиям USP/Ph. Спецификации Eur./JP и проверьте наличие актуальной версии DMF, хранящейся в соответствующих регулирующих органах.

Роль в нутрицевтиках и пищевых добавках

Помимо рецептурных фармацевтических препаратов, кроскармеллоза натрия широко используется в пищевых добавках, нутрицевтиках и продуктах, отпускаемых без рецепта (OTC). В этих случаях он выполняет ту же функцию распада, гарантируя, что витаминные таблетки, минеральные добавки и растительные экстракты эффективно диспергируются после приема внутрь.

Для брендов пищевых добавок, позиционирующих продукты как веганские или вегетарианские, кроскармеллоза натрия является подходящим выбором, поскольку она получена из целлюлозы и не содержит компонентов животного происхождения. Когда такие продукты изготавливаются в виде капсул, а не таблеток, использование капсул HPMC вместе с кроскармеллозой натрия в наполнителе позволяет получить продукт полностью растительного происхождения. Технология HPMC Capsule стала стандартом на рынке пищевых добавок премиум-класса, а ее сочетание с натрием кроскармеллозой обеспечивает полное диспергирование содержимого капсулы — важный атрибут качества, когда заявления о биодоступности являются частью ценностного предложения продукта.

Время распада таблеток пищевых добавок не регламентируется так строго, как для фармацевтических продуктов, но большинство производителей, заботящихся о качестве, стремятся к дезинтеграции в течение 30 минут в условиях растворения в аппарате USP 1 или 2. . Кроскармеллоза натрия в концентрации 1–3% по весу легко достигает этой цели для большинства матриц пищевых добавок, в том числе с высоким содержанием растительных порошков, которые часто труднее распадаются, чем стандартные фармацевтические наполнители.

Вопросы производства и контроля качества

С точки зрения производства кроскармеллоза натрия является относительно простым в обращении материалом. Он сыпуч, негигроскопичен в типичных складских условиях и не требует специального хранения, кроме контроля температуры и влажности окружающей среды. Однако несколько моментов, связанных с процессом, заслуживают внимания:

Время смешивания и сдвиг

Чрезмерное время смешивания, особенно в смесителях с большими сдвиговыми усилиями, может уменьшить размер частиц и изменить свойства поверхности кроскармеллозы натрия. Это может ухудшить его способность к набуханию. В большинстве случаев смешивание кроскармеллозы натрия с помощью барабанного блендера с низким усилием сдвига для 5–10 минут после добавления к основной смеси достаточно.

Сила сжатия таблетки

Более высокие силы сжатия уплотняют таблетку более плотно, уменьшая пористость и затрудняя проникновение воды. Для составов, в состав которых входит кроскармеллоза натрия, поддержание силы сжатия в диапазоне, обеспечивающем достаточную твердость ( обычно 50–150 Н для стандартных таблеток ) без чрезмерного уплотнения. Чрезмерно сжатые таблетки могут не пройти тест на дезинтеграцию даже при достаточном уровне дезинтегратора.

Внутрипроцессный контроль

Регулярный производственный контроль во время производства таблеток должен включать тестирование на дезинтеграцию (USP <701>) в рамках выпуска партии. Для таблеток с немедленным высвобождением типичным критерием приемлемости является распад в течение 15 минут в 900 мл воды при 37°С. Продукты, содержащие кроскармеллозу натрия, всегда соответствуют этому критерию, если они составлены и обработаны соответствующим образом.

Хранение и стабильность

Кроскармеллоза натрия химически стабильна при нормальных условиях хранения. Он не склонен к гидролизу или окислению в условиях окружающей среды. Однако воздействие высокой влажности в течение длительного периода времени может увеличить содержание влаги, что может повлиять как на текучесть, так и на характеристики дезинтеграции. Хранение сырья в герметичных контейнерах и контроль влажности в производственной среде являются стандартными мерами предосторожности.

Часто задаваемые вопросы о кроскармеллозе натрия

Является ли кроскармеллоза натрия тем же самым, что и карбоксиметилцеллюлоза?

Нет. Карбоксиметилцеллюлоза натрия (CMC-Na) представляет собой водорастворимый полимер, используемый в качестве загустителя, связующего или модификатора вязкости. Кроскармеллоза натрия представляет собой сшитую CMC-Na — сшивка делает ее нерастворимой в воде и придает ей свойства дезинтеграции. Они имеют одну и ту же химическую основу, но ведут себя по-разному в фармацевтических препаратах.

Можно ли использовать кроскармеллозу натрия в таблетках с кишечнорастворимым покрытием?

Кроскармеллоза натрия может быть включена в ядро ​​таблетки продукта с энтеросолюбильным покрытием. Его присутствие в ядре помогает таблетке быстро распадаться после растворения кишечнорастворимого покрытия в кишечнике. Не существует несовместимости между кроскармеллозой натрия и широко используемыми полимерами энтеросолюбильного покрытия, такими как фталат HPMC, ацетат сукцинат HPMC (HPMCAS) или серия Eudragit L/S.

Как кроскармеллоза натрия влияет на биодоступность?

Ускоряя распад таблеток и растворение лекарственного средства, кроскармеллоза натрия обычно оказывает положительное влияние на биодоступность препаратов класса II и IV по шкале BCS, где скорость растворения является ограничивающим фактором для абсорбции. Для препаратов класса I по BCS (высокая растворимость, высокая проницаемость) API легко абсорбируется независимо от скорости распада, поэтому влияние на биодоступность менее выражено, но все же полезно для пациентов (более быстрое начало действия).

Безопасна ли кроскармеллоза натрия для людей с целиакией?

Кроскармеллоза натрия получают из целлюлозы, а не из пшеницы, ячменя, ржи или других источников, содержащих глютен. Он не содержит глютена и считается безопасным для людей с целиакией. Тем не менее, люди с любыми диетическими ограничениями всегда должны уточнять конкретный источник и методы производства у поставщика или производителя фармацевтических препаратов, поскольку перекрестное загрязнение во время обработки теоретически возможно на предприятиях, которые также работают с глютенсодержащими материалами.

В чем разница между внутригранулярным и внегранулярным добавлением кроскармеллозы натрия?

Внутригранулярную кроскармеллозу натрия добавляют перед грануляцией, и она внедряется в структуру гранул. В первую очередь это помогает расщеплять отдельные гранулы. Экстрагранулярную кроскармеллозу натрия добавляют после грануляции, которая способствует разрушению прессованной матрицы таблетки. Для оптимальной дезинтеграции продуктов влажной грануляции большинство ученых-разработчиков рекомендуют дробное добавление, например: 1% внутризернистый и 2% внезернистый — для устранения обоих уровней распада (гранулы и таблетки).

Почему капсулы HPMC предпочтительнее при использовании кроскармеллозы натрия в наполнителях капсул?

Оболочка капсулы HPMC обеспечивает низкую передачу влаги, что помогает защитить чувствительные к влаге АФИ. Когда кроскармеллоза натрия включена в наполнитель капсулы ГПМЦ, такая комбинация гарантирует, что после открытия оболочки в желудочно-кишечном тракте содержимое наполнителя быстро распадается, а не слипается. Оболочка капсул HPMC также отвечает потребностям веганских потребителей, хорошо сочетаясь с растительным и целлюлозным статусом кроскармеллозы натрия. Вместе они представляют собой экологически чистый, функционально эффективный подход к составлению капсул.